Σχεδιάστηκε στην δεκαετία του 1600, αλλά ξεκίνησε να κατασκευάζεται για πρώτη φορά από μια γαλλική εταιρεία το 1880, προσπάθεια όμως που δεν είχε το επιθυμητό αποτέλεσμα αφού σταμάτησε, κυρίως λόγω της ελονοσίας και του κίτρινου πυρετού.
Οι εργασίες για τη σημερινή Διώρυγα του Παναμά ξεκίνησαν το 1904 και η επιτυχία οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στην ευρεία κλίμακα εξάλειψης του κουνουπιού που ανακαλύφθηκε ότι μεταφέρει τον κίτρινο πυρετό.
Αναλυτικότερα, η Γαλλία άρχισε να εργάζεται σε αυτό το μεγάλο έργο το 1881, αλλά αναγκάστηκε να σταματήσει λόγω μηχανικών προβλημάτων και υψηλής θνησιμότητας λόγω ασθενειών. Οι Ηνωμένες Πολιτείες το ανέλαβαν το 1904 και χρειάστηκε μια δεκαετία για να ολοκληρωθεί η διώρυγα, η οποία άνοιξε επίσημα στις 15 Αυγούστου 1914. Πρόκειται για ένα από τα μεγαλύτερα και πιο δύσκολα μηχανικά έργα που έχουν πραγματοποιηθεί ποτέ, το οποίο μείωσε σημαντικά το χρόνο που χρειάζονται τα πλοία για να ταξιδέψουν μεταξύ του Ατλαντικού και του Ειρηνικού Ωκεανού, επιτρέποντάς τους να αποφύγουν τη μακρά, επικίνδυνη διαδρομή του Κέιπ Χορν γύρω από το νοτιότερο άκρο της Νότιας Αμερικής μέσω του περάσματος Ντρέικ ή του Στενού του Μαγγελάνου.
Πιο συγκεκριμένα, αποτελεί τη συντομότερη, ταχύτερη και ασφαλέστερη διαδρομή προς τη Δυτική Ακτή των ΗΠΑ και προς τα έθνη εντός και γύρω από τον Ειρηνικό Ωκεανό, η οποία επέτρεψε σε αυτά τα μέρη να ενταχθούν περισσότερο στην παγκόσμια οικονομία.
Κατά τη διάρκεια της κατασκευής, η ιδιοκτησία του εδάφους από το οποίο διέρχεται τώρα η Διώρυγα του Παναμά άνηκε πρώτα στη Κολομβία, στη συνέχεια στη Γαλλία και έπειτα στην Αμερική. Οι ΗΠΑ συνέχισαν να ελέγχουν το κανάλι και τη γύρω ζώνη του καναλιού του Παναμά μέχρι το 1977 που έγινε συμφωνία για παράδοσή του στον Παναμά.
Μετά από μια περίοδο κοινού ελέγχου μεταξύ Αμερικής και Παναμά, το κανάλι αναλήφθηκε από την κυβέρνηση του Παναμά το 1999.
Η ετήσια κυκλοφορία αυξήθηκε από περίπου 1.000 πλοία το 1914, σε 14.702 πλοία το 2008. Μέχρι το 2008, περισσότερα από 815.000 πλοία είχαν περάσει από τη διώρυγα και τα μεγαλύτερα πλοία που μπορούν να διέλθουν σήμερα από αυτή ονομάζονται Panamax. Χρειάζονται 6 έως 8 ώρες για να διασχίσει κανείς τη διώρυγα του Παναμά, με την Αμερικανική Εταιρεία Πολιτικών Μηχανικών να την έχει χαρακτηρίσει ως ένα από τα επτά θαύματα του σύγχρονου κόσμου.
